Czy medyczna marihuana może leczyć raka i inne nowotwory?

Wokół konopi narosło wiele pytań i kontrowersji. Najwięcej dotyczy zastosowania medycznej marihuany w onkologii. Chorzy onkologiczni są szczególną grupą pacjentów. Objawy nowotworu obejmują m.in. ból, wymioty, anoreksję, biegunkę, zaparcia, duszność. Sama świadomość choroby nowotworowej, zagrażającej przedwczesnym zgonem, negatywnie wpływają na chorego i całą jego rodzinę. Dlatego tak ważne jest poszukiwanie metod wspomagających tzw. medycynę akademicką. Na tradycyjną medycynę składają się leczenie chirurgiczne oraz chemio- i radioterapia. Wszystkie te trzy metody są obarczone powikłaniami. Każda z nich, prócz szansy na wyzdrowienie, może być przyczyną cierpienia.

W tym artykule postaram pochylić się nad pytaniem, czy lecznicza marihuana wpływa na raka. Prześledzimy, na co wskazują badania naukowe. Wskażę niektóre właściwości medycznej marihuany oraz odniosę się do opinii czy medyczna marihuana jest bezpieczna.

Czym jest onkologia?

Onkologia to dziedzina medycyny zajmująca się schorzeniami nowotworowymi ich rozpoznawaniem oraz leczeniem. W rozpoznawaniu nowotworów wykonuje się szereg badań diagnostycznych takich jak:

• endoskopie (gastrofiberoskopia, kolonofiberoskopia, bronchoskopia)
• badania obrazowe (tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny, USG, PET, SPECT-CT)
• badania krwi
• badania histopatologiczne
• inne

W związku ze skomplikowanym leczeniem zostały wyodrębnione chirurgia onkologiczna, chemioterapia i radioterapia. Wszystkie te dziedziny mają cel walkę z rakiem.

Czy klasyczne leczenie przeciwnowotworowe ma skutki uboczne?

Niestety, pomimo że leczenie onkologiczne jest ukierunkowane na wyleczenie guza, wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Najczęściej występuje uczucie zmęczenia będące zarówno następstwem naturalnego przebiegu choroby nowotworowej jak i stresu wynikającego z leczenia.

W wypadku chirurgii trzeba wspomnieć o bólu pooperacyjnym, krwawieniach, utrudnionym gojeniu rany lub zakażeniu. Dochodzi do pogorszenia funkcjonowania operowanego narządu, np. pogorszenie wydolności fizycznej po operacji raka płuca. W wypadku raka piersi przy operacji radykalnej mamy do czynienia ze zmianą wyglądu chorej (co często jest trudne do zaakceptowania). Przy usunięciu guzów jelita konieczne jest czasami wyłonienie stomii.

Najczęstszymi powikłaniami chemioterapii są wymioty, nudności, biegunka i neuropatia. Neuropatia to uszkodzenie nerwów objawiające bólem, pieczeniem, uczuciem przechodzenia prądu. Warto wspomnieć o supresji (zahamowaniu) szpiku kostnego. Supresja szpiku może doprowadzić do niedokrwistości, zaburzeń krzepnięcia i odporności. Ponadto chemioterapeutyki są lekami mogącymi uszkodzić tak ważne narządy jak płuca (np. bleomycyna), serce (np. antracykliny), nerki i wątrobę.

Pomimo, że radioterapia jest dość bezpieczną metodą polegającą na naświetlaniu guza skupioną wiązką promieniotwórczą, to jak każde działanie medyczne, niesie za sobą ryzyko. Zależne jest ono od naświetlanej okolicy. Naświetlanie w okolicy głowy i szyi może prowadzić do suchości w ustach, problemów z połykaniem, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, zmiany smaku i utraty apetytu. Radioterapia w okolicy brzucha lub miednicy może powodować nudności, wymioty, biegunkę lub ból brzucha. W miejscu, gdzie skierowany jest promień radioterapii, skóra może stać się sucha, swędząca i czerwona. W niektórych przypadkach mogą wystąpić pęcherze lub owrzodzenia. Skóra może również ciemnieć w miejscu naświetlania.

Czym jest choroba nowotworowa?

Przycinając definicję akademicką do stylu popularnonaukowego, nowotwór jest chorobą wynikającą z nieprawidłowego zwiększenia ilości zmutowanych komórek organizmu. Komórka nowotworu ma szereg cech:

• W wyniku nagromadzenia mutacji pojedyncza komórka zaczyna się dzielić (proliferować). Podział ten jest niekontrolowany.
• Jest niewrażliwa na substancje nakazujące jej dokonać samozniszczenia (apoptozę); staje się nieśmiertelna.
• Wytwarza własne naczynia krwionośne.
• Wytwarza czynniki własne czynniki wzrostu nasilające proliferację.
• Omija układ immunologiczny, który ma za zadanie bronić nas przed takimi komórkami
• Indukuje stan zapalny
• Staje się niewrażliwa na czynniki hamujące wzrost

Czym jest nowotwór łagodny?

Nowotwór łagodny składa się z komórek niemal przypominających prawidłowe, rośnie powoli (często tworzy się wokół niego tzw. torebka), nie daje przerzutów i jest znacznie mniej groźny. Przykładem nowotworów łagodnych są takie zmiany skórne jak naczyniaki czy włókniaki. Co ciekawe, zwykłe brodawki skórne tez są nowotworem łagodnym. Są spowodowane przez wirus brodawczaka HPV (ang. human papilloma virus). Brodawki są powodowane przez HPV typu 1 i 2. Znacznie groźniejsze jest zakażenie typami HPV 16 i 18 powodującymi około 66% raka szyjki macicy. Na szczęście jest szczepionka przeciwko tym typom HPV.

Czym jest nowotwór złośliwy?

Nowotwór złośliwy składa się z komórek znacznie różniących się od komórek prawidłowych (lekarze nazywają taki stan atypią, lub niskim stopniem zróżnicowania). Jego cechami charakterystycznymi są:

• naciek, czyli wrastanie pomiędzy sąsiednie zdrowe komórki organizmu.
• przerzuty, czyli odległe ogniska komórek nowotworowych, które dostały się w nowe miejsce dzięki krążeniu w krwi lub chłonce. Przerzuty mogą pojawić się w innych narządach lub węzłach chłonnych

Czym jest rak?

Najczęstszymi nowotworami złośliwymi są raki (łac. carcinoma). Raki powstają z komórek nabłonkowych.

Tkanki nabłonkowe mają szereg zadań:

• tworzę barierę ochronną jako naskórek
• biorą udział we wchłanianiu pokarmu
• uczestniczą w wymianie gazowej
• produkują i uwalniają hormony i wydzieliny w gruczołach
• powstają z nich komórki układu rozrodczego

Z uwagi na to, ze komórki nabłonkowe cały czas dzielą się, występuje w nich większe ryzyko mutacji. Co więcej są one bardziej narażone na czynniki uszkadzające.

Czy każdy nowotwór złośliwy to rak?

Nie. nowotwory złośliwe mogą wywodzić z każdej tkanki w ciele człowieka. Możemy wyróżnić:

• mięsaki (łac. sarcoma)
• glejaki (łac. glioma)
• chłoniaki (łac. lymphoma)
• białaczki (łac. leukemia)
• nowotwory z komórek barwnikowych – czerniaki (łac. melanoma)

Czym są nowotwory o pośrednim stopniu złośliwości?

Nowotwory te zasadniczo nie dają przerzutów. Często jednak dają nawroty (czyli wznowy) po zabiegach operacyjnych, nawet uznawanych za radykalne(doszczętne)., Z tego powodu wymagają starannego podejścia chirurgicznego z uwzględnieniem szerokich granic wycięcia. Przykładem jest guz śliniaki (tumor mixtus) lub rak podstawnokomórkowy (carcinoma basocellulare).¹

Czym jest medyczna marihuana?

Medyczna marihuana to termin odnoszący się do używania całej, nieprzetworzonej rośliny marihuany lub jej podstawowych ekstraktów. Używa się jej do leczenia objawów różnych chorób i innych stanów medycznych. Marihuana nie została zarejestrowana przez U.S. Food and Drug Administration (FDA) jako lek. Wiele państw, w tym Polska jak również inne kraje, zezwalają na jej użycie w celach medycznych pod pewnymi warunkami.

Co to są kannabinoidy?

Kannabinoidy, a w zasadzie fitokannabinoidy, wytwarzane są to substancje wytarzane przez rośliny z rodziny konopiowatych (Cannabaceae Endl). Do tej rodziny należą chmiel, konopie indyjskie i konopie siewne. Wytwarzane przez nie substancje hamują lub pobudzają receptory kanabinoidowe rozsiane w całym organizmie człowieka. Pomimo że układ endokanabinoidowy jest starym rozwiązaniem ewolucyjnym, nadal jest poznawana jego rola w naszym ciele².

Czy badania kliniczne potwierdzają skuteczność stosowania leków zawierających konopie?

Trzeba jasno sobie powiedzieć. Nie ma “cudownego leku” potrafiącego “wyleczyć raka”. Gdyby leczenie marihuaną medyczną miało stuprocentową skuteczność w terapii przeciwnowotworowej, zachorowania na raka nie byłyby takim problemem (a ten artykuł nie miałby sensu). W ciągu ostatnich pięćdziesięciu lat powstały jednak ciekawe prace wykazujące konieczność dalszych badań nad stosowaniem kannabinoidów w leczeniu onkologicznym.

We wczesnych badaniach z 1975 roku wykazano spowolnienie wzrostu implantowanych komórek gruczolaka płuc zarówno in vitro jak i in vivo. Zwierzętom podawano doustnie przez 10 dni zawarte w konopiach kanabinoidy takie jak THC, kanabinol (CBN, nie mylić z CBD) oraz delta-8-tetrahydrokannabinol. Obserwowano zarówno opóźnienie wzrostu komórek nowotworowych jak wydłużenie czasu życia mysich pacjentów³.

W kolejnych latach pojawiły się kolejne badania sugerujące korzystny wpływ konopi u chorych leczących się z powodu nowotworów. Postęp badań najlepiej oddaje artykuł austriackiego naukowca Gerharda Nahlera z 2022 roku. Pisze on o pozytywnym wpływie substancji zawartych w konopiach. Badania wskazują, iż medyczna marihuana może mieć działanie:

• proapoptotyczne (niszczenie komórek nowotworowych na drodze uruchomienia mechanizmu “samobójstwa” uszkodzonej komórki)
• antyproliferacyjne (zmniejszanie szybkości mnożenia się komórek nowotworowych)
• hamujące neowaskularyzację (powstawanie nowych naczyń krwionośnych odżywiających nowotwór)

Ponadto marihuana wydaje się hamować migrację komórek rakowych, ich adhezję, inwazję i tworzenie przerzutów. Co ciekawe pomimo pozytywnych wyników in vitro preparatów opartych o izolaty konopnych kanabinoidów zazwyczaj w postaci oleju THC lub oleju CBD, in vivo znaczne lepsze efekty osiągano w wypadku ekstraktów typu full spectrum⁴.

W 2006 roku opublikowano w czasopiśmie zajmującym się postępami leczenia nowotworów mózgu badanie opisujące działanie THC u chorych glejakiem wielopostaciowym. U 9 chorych z niepomyślnym rokowaniem, szacowanym na koło 6-12 miesięcy, podawano przez cewnik w okolicę usuniętego guza roztwór THC. Badanie wykazało, że ten sposób leczenia jest bezpieczny, nie zaobserwowano przyspieszenia wzrostu guza, ani skrócenia czasu przeżycia. Nie stwierdzono istotnych skutków ubocznych, w tym psychotropowych⁵.

Bardzo obiecującym badaniem klinicznym jest doniesienie opublikowane w 2021 roku, w którym chorzy z glejakiem wielopostaciowym otrzymywali Nabiximol (wystandaryzowany preparat w formie sprayu donosowego zawierający THC i CBD w proporcji 2,7 do 2,5). Lek ten połączono z temozolomidem. Temolozomid jest preparatem hamującym angiogenezę. Jeden rok przeżyło 10 z 12 pacjentów przyjmujących taki zestaw leków. Z kolej z dziewięcioosobowej grupy przyjmującej placebo przeżyły tylko 4 osoby⁶.

Pewnym problemem badań naukowych jest, to że potrzebują: wystandaryzowanych warunków. Wymagają dużej i homogennej (jednorodnej) grupy pacjentów. Najczęściej oceniany jest wpływ pojedynczych substancji takich jak THC i CBD na raka. Jednym z filarów działanie konopi jest tzw. efekt otoczenia (ang. entourage effect). Jest to bardzo silna hipoteza z której wynika, że wszystkie kannabinoidy zawarte w marihuanie synergistycznie wzmacniają swoje działanie.

Jaki może być mechanizm działania kannabinoidów na komórkę nowotworu?

Poniżej zamieszczam kilka kierunków badań, w których poruszają się naukowcy zajmujący się terapią nowotworów:

• Dokładny mechanizm, dzięki któremu CBD może mieć działanie przeciwnowotworowe nie jest poznany. Sama substancja, w przeciwieństwie do THC, nie wiąże się znacząco z receptorami CB1 i CB2. Naukowcy dotychczas zidentyfikowali 76 miejsc na różnych receptorach wiążących tę substancję. Większość z nich to kanały jonowe lub enzymy. Jedno z ostatnich badań wykryło 1204 transkrytpów genów regulowanych przez CBD. Wiele z nich było zaangażowanych w gospodarkę cynkiem. Dla porównania THC posiadało tylko 94 takie transkrytpy⁷;
• Opisywane są również przypadki indukcji apaptozy i autofagii komórek rakowych u chorych przyjmujących CBD⁸;
• Potencjał przeciwnowotworowy jest opisywany w stosunku do anandamidu i innych endokanabinoidów⁹;

Jak widać powyżej marihuanę i kannabinoidy poddawano bardzo “wybiórczym” badaniom. Droga do poznania pełnego potencjału tej rośliny jest bardzo daleka.

Czy można jednoznacznie stwierdzić, że marihuana leczy raka?

Nie, nie można.

Moim zdaniem powiedzenie ze stuprocentową pewnością, że stosowanie medycznej marihuany w celu leczenia choroby nowotworowej jest na równi skuteczne z lekami przeciwnowotworowymi jest nadużyciem. Medycyna konopna, jako metoda leczenia raka jest uważana za metodę wspomagającą terapię onkologiczną i wymaga dalszych badań.

Jakie jest działanie THC i CBD?

Dwa główne kannabinoidy używane w medycynie to THC (delta-9-tetrahydrokannabinol) i CBD (kannabidiol).

THC znany jest pod handlową nazwą Dronabinol i Nabilon może pomagać w kontroli nudności i wymiotów, co jest szczególnie ważne dla pacjentów poddawanych chemioterapii. Może również zwiększać apetyt oraz działać przeciwbólowo.

Z kolei CBD nie powoduje efektów psychoaktywnych, ale może pomagać w kontroli napadów padaczkowych, redukcji bólu i stanu zapalnego.

W jakim celu stosować terapię z użyciem kannabinoidów w leczeniu nowotworów?

Jak już ustaliliśmy powyżej kannabinoidy mogą hamować wzrost nieprawidłowych komórek, jednak nie jest to tak oczywiste jak niektórym się wydaje. Jakie są więc korzyści płynące z jej stosowania?

Łagodzenie bólu

Zastosowanie marihuany w leczeniu ma na celu przede wszystkim działanie wspomagające. Konopie mają udowodnione działanie łagodzące ból i zaczynają się pojawiać w wytycznych różnych towarzystw lekarskich¹⁰. Działanie konopi odbywa się przez receptor kanabinoidowy. Nie jest to działanie stricte przeciwbólowe. Podnosi próg odczuwania bólu. Chorzy często mi mówią, że ból jest, ale jest mniej dokuczliwy. Pomimo jego obecności pacjenci mogą normalnie funkcjonować, spotykać się z rodziną, wypełniać domowe obowiązku, wysypiać się

Poprawa apetytu, hamowanie wymiotów i nudności

Powszechnie wiadome jest, że kannabinoidy poprawiają łaknienie. Zaburzenia łaknienia są bardzo charakterystyczne dla nowotworów.

• Z jednej strony dochodzi do zespołu anoreksja-kacheksja wywołanego przez guz. W wypadku każdej choroby przebiegającej ze stanem zapalnym uwalniany jest szereg substancji zwanych cytokinami. Cytokiny pełnią funkcję przekaźników chemicznych między komórkami układu odpornościowego. Nawet w wypadku banalnego przeziębienia pojawia się u nas tzw. chorobowy wzorzec zachowania (ang. sickness behaviour). Składa się a niego senność, brak apetytu, męczliwość anhedonia (“nieumiejętność” przeżywania przyjemności). Tak samo reaguje organizm z powodu raka;
• Z drugiej strony chemioterapia uszkadza nabłonek układu pokarmowego. Ten typ leczenia jest najbardziej toksyczny dla komórek “szybko dzielących się”. W naszych organizmach takimi komórkami są komórki krwiotwórcze oraz nabłonek jelit. W tym wypadku konopie działają przeciwwymiotnie, łagodzą nudności i chronią chorego przed wyniszczeniem nowotworowym (tzw. kacheksja). Jest szereg leków stosowanych w leczeniu nudności i wymiotów związanych z chemioterapią. W okresie okołooperacyjnym i chemioterapii odpowiednie odżywienie jest kluczowe. Sam proces nowotworowy powoduje wyniszczenie organizmu chorego. Po operacji konieczne jest prawidłowe zagojenie rany pooperacyjnej. Zaś każdy kęs posiłku, na którego chory nie ma apetytu i który może być w każdej chwili zwymiotowany, jest na wagę złota.

Poprawa nastroju

Konopie poprawiają nastój chorego. Wiele osób zapomina, ze człowiek jest strukturą psychosomatyczną. Coraz częstszym przedmiotem badań jest wpływ ogólnie rozumianego samopoczucia na przebieg choroby przewlekłej. Od dawna dowiedzione jest, że zaburzenia nastroju, takie jak depresja, niekorzystnie wpływają na przewidywaną długość życia. W zależności od odmiany dają mu więcej energii lub pozwalają się wyciszyć i spokojnie zasnąć¹¹.

Wszystkie powyższe aspekty są krytycznie ważne dla jakości życia pacjentów. Zarówno dla tych poddanych leczeniu radykalnemu jak i paliatywnemu².

Czy medyczna marihuana jest bezpieczna dla pacjentów poddanych chemioterapii i radioterapii?

Jeżeli chcemy, aby medyczna marihuana była traktowana jako lekarstwo, sami musimy tak do niej podchodzić. Już Paracelsus powiedział:

“Cóż jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że dana substancja jest trucizną”

Każdy lek może mieć efekty uboczne. Konopie też. Około 10% osób zażywających REGULARNIE marihuanę w uzależnia się od niej. Ma ona mniejszy potencjał uzależniający niż alkohol, nikotyna i benzodwuazepiny. Acz nie należy lekceważyć problemu. Leczenie medyczną marihuaną powinno się odbywać pod okiem doświadczonego lekarza. Z pewnością nie powinna być jedyna rozważana opcją. Do chorego należy podejść holistycznie:

• Należy pamiętać, jakie są podstawowe leki przeciwwymiotne w chorobie nowotworowej tj. sentrony i metoklopramid;
• Przy leczenie przeciwbólowym jest cała drabina analgetyczna zalecenia przez WHO uzupełniona o koanalgetyki;
• Stwierdzenie obniżenia nastroju powyżej 2 tygodni każe przeprowadzić rozmowę w kierunku depresji;
• U chorych z wyniszczeniem nowotworowym warto rozważyć podanie megestrolu i preparatów białkowych.

Medyczna marihuana poprzez wielokierunkowe działanie potrafi wzmocnić działanie takiego leczenia. Lub przy jego nietolerancji pozwala złagodzić dolegliwości.

Olej czy susz?

Zarówno CBD i THC są dostępne w postaci olejków jak i suszu. Metodę podania należy dostosować do efektów, które chcemy osiągnąć. Z pewnością należy odradzić palenie konopi. Tę metodę stosujemy wyjątkowo.

Część pacjentów ma wewnętrzną niechęć do waporyzacji. Ponadto wymaga ona odpowiedniego sprzętu, co wiąże się z dodatkowym kosztem. Niekiedy pacjenci w ciężkim stanie nie potrafią odpowiednio zażyć lekarstwa — tj. wykonać głębokiego wdechu. Waporyzacja ma jednak duża zaletę — inhalacyjna droga podania jest bardzo szybka. Okres pomiędzy zażyciem konopi a początkiem działania wynosi około 15 minut i utrzymuje się do 3 godzin.

Z kolei doustne podawanie THC i CBD, jest dużo łatwiejsze. Krople należy podawać pod język. W ten sposób część substancji zawartych w olejku wchłania się przez śluzówkę bezpośrednio do krwi. Pozwala to uniknąć enzymów trawiennym w przewodzie pokarmowym oraz efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Okres pomiędzy zażyciem konopi a początkiem działania wynosi około 1 godzinę i utrzymuje się do 10 godzin.

Po raz kolejny widzimy, jak bardzo indywidualnie należy podejść do pacjenta. I jak ważne jest odpowiednie wyedukowanie chorego w zakresie odpowiedniego przyjmowania leku.

Czy powinno się poszerzyć dostęp do medycznej marihuany?

Wokół konopi często panuje niezdrowe zamieszanie, które nie służy pacjentom. Są wykorzystywane nawet jako element “walki politycznej”. Z jednej strony demonizowane, z drugiej traktowane jako niewinna “zabawa”.

Pocieszające jest to, że ustawodawca (moim zdaniem) ustalił bardzo rozsądne zasady przepisywania tego leku. Dzięki zapisom ustawy możliwe jest korzystanie z medycznej marihuany w leczeniu wielu jednostek chorobowych. Mogą być stosowane już na początku terapii, a nie tylko u pacjentów opornych na standardowe leczenie. Oczywiście, za każdym razem należy mieć przed oczami dobro pacjenta. Rozważyć ewentualne korzyści i starać się maksymalnie pomóc w trudnym okresie choroby.

1. Robbins, S. L. (2009). Robbins patologia. Polska: Elsevier Urban & Partner[↩]
2. Konopie i medyczne zastosowanie kannabinoidów: praktyczne rekomendacje. (2022). Polska: Ewdomed[↩][↩]
3. Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Antineoplastic activity of cannabinoids. J Natl Cancer Inst. 1975 Sep;55(3):597-602. doi: 10.1093/jnci/55.3.597. PMID: 1159836[↩]
4. Nahler G. Cannabidiol and Other Phytocannabinoids as Cancer Therapeutics. Pharmaceutical Medicine 2022; 36: 99–129[↩]
5. Guzmán M, Duarte MJ, Blázquez C, i wsp. A pilot clinical study of Delta9-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br. J. Cancer. 2006;95:197–203[↩]
6. Twelves Ch, Sabel M, Checketts D i wsp. A phase 1b randomised, placebo-controlled trial of nabiximols cannabinoid oromucosal spray with temozolomide in patients with recurrent glioblastoma. Br J Cancer 2021 ; 124(8): 1379–1387[↩]
7. Juknat A, Pietr M, Kozela E, et al. Differential transcriptional profiles mediated by exposure to the cannabinoids cannabidiol and D9-tetrahydrocannabinol in BV-2 microglial cells. Br J Pharmacol. 2012;165:2512–28. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01461.x[↩]
8. Pagano C, Navarra G, Coppola L, et al. Molecular mechanism of cannabinoids in cancer progression. Int J Mol Sci. 2021;22:3680. https://doi.org/10.3390/ijms22073680[↩]
9. Adinolfi B, Romanini A, Vanni A, et al. Anticancer activity of anandamide in human cutaneous melanoma cells. Eur J Pharmacol. 2013;718(1–3):154–9. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2013.08.039[↩]
10. Busse JW, Vankrunkelsven P, Zeng L, Heen AF, Merglen A, Campbell F, Granan LP, Aertgeerts B, Buchbinder R, Coen M, Juurlink D, Samer C, Siemieniuk RAC, Kumar N, Cooper L, Brown J, Lytvyn L, Zeraatkar D, Wang L, Guyatt GH, Vandvik PO, Agoritsas T. Medical cannabis or cannabinoids for chronic pain: a clinical practice guideline. BMJ. 2021 Sep 8;374:n2040[↩]
11. Wei, J., Hou, R., Zhang, X., Xu, H., Xie, L., Chandrasekar, E., . . . Goodman, M. (2019). The association of late-life depression with all-cause and cardiovascular mortality among community-dwelling older adults: Systematic review and meta-analysis.The British Journal of Psychiatry, 215(2), 449-455. doi:10.1192/bjp.2019.74[↩]